Наибольшую известность актеру принесли съёмки в телесериалах «Бригада» (2002), «Азазель» (2002), «Участок» (2003), «Мастер и Маргарита» (2005), «Есенин» (2005), «Чёрные волки» (2011), «Годунов» (2019), а также в художественных фильмах «Пушкин. Последняя дуэль» (2006), «Матч», Мамы», «В июне 41-го», «Высоцкий. Спасибо, что живой» (2011), «Каникулы строгого режима», «Адмирал», «После тебя», «Заповедник».
Несколько лет (1995-2000 гг.) работал в развлекательной сатирической программе «Куклы» на телеканале «НТВ», где озвучил двенадцать персонажей, среди которых такие известные личности, как Михаил Горбачёв, Борис Ельцин, Владимир Жириновский.
Роли в театрах:
- Московский драматический театр имени М.Н. Ермоловой
- Московский театр-студия п/р Олега Табакова
- Театральное агентство «Арт-партнёр XXI»
- Московский художественный театр имени А. П. Чехова
- Театр «Монолог XXI век»
- Продюсерский центр «Арт-Питер»
- Московский Губернский театр
- Фонд Сергея Безрукова
В 2010 году основал антрепризный театр – «Театр Сергея Безрукова».
С 2013 года – соучредитель Фонда поддержки и развития социокультурных проектов Сергея Безрукова.
В марте 2013 года назначен художественным руководителем Московского областного дома искусств «Кузьминки».
С января 2014 года – художественный руководитель Московского Губернского драматического театра. В марте 2013 года губернатор Московской области Андрей Воробьев предложил Сергею Безрукову возглавить театр, который фактически нужно было создать заново, объединив два подмосковных театра – Московский областной драматический театр им. А.Н. Островского и Московский областной государственный Камерный театр.
С 2016 года – генеральный продюсер «Кинокомпании Сергея Безрукова».
С 2017 года – художественный руководитель Летнего фестиваля губернских театров «Фабрика Станиславского».
С 2017 года – Председатель общественного совета федерального партийного проекта «Культура малой родины» и инициатор проекта «Театр – детям».
С 2018 года – художественный руководитель Международного Большого Детского фестиваля.
С 2019 года является послом Благотворительного фонда «Измени одну жизнь».
Московский Губернский театр первым в России стал показывать спектакли в сопровождении тифлокомментария – специального пояснительного текста для людей, имеющих ограниченные возможности зрения. Тифлокомментирование – совместный проект Губернского театра и Фонда поддержки и развития социокультурных проектов Сергея Безрукова, при финансовой поддержке которого на сцене Губернского театра осуществляется тифлокомментирование 10 спектаклей.
В ноябре 2013 года Губернский театр и его художественный руководитель Сергей Безруков были удостоены национальной премии имени Елены Мухиной в номинации «Инновационный прорыв» – за создание «Театра, доступного для всех».
По инициативе Сергея Безрукова Московский Губернский театр ежегодно проводит два фестиваля: Летний фестиваль губернских театров «Фабрика Станиславского» (с 2017 года) и Международный Большой детский фестиваль (проводится с 2018 года Фондом Сергея Безрукова и Московским Губернским театром).
Как режиссёр Сергей Безруков нередко является одновременно и постановщиком, и сценографом, и исполнителем главной роли. Его спектакли пользуются неизменным успехом у публики. Сергей Безруков пробует себя в различных жанрах и направлениях: драма, комедия, фантасмагория, детектив, музыкально-драматические спектакли, спектакли для детей.
Среди его режиссерских работ:
- «Пушкин» (версия 2010) – режиссёр и исполнитель роли Пушкина
- «Хулиган. Исповедь» (2008) – режиссёр и исполнитель роли Есенина
- «Сирано де Бержерак» (версия 2015-2018) – режиссёр и исполнитель роли Сирано
- «Нашла коса на камень» (2013)
- «Сон разума» (2015) – режиссёр и исполнитель роли Поприщина
- «Маленький принц» (2015) – режиссёр и исполнитель роли Автора
- «Весёлый солдат» (2016)
- «Высоцкий. Рождение легенды» (2017-2019) – режиссёр и исполнитель роли Высоцкого
- «Приключения Фандорина» (художественный руководитель постановки) (2017)
- «Вишнёвый сад» (2017)
- «Энергичные люди» (2019)
- «Алиса в стране чудес» (совместно с Сергеем Виноградовым) (2019)
- «На всякого мудреца довольно простоты» (совместно с Аллой Решетниковой) (2019) – восстановленный спектакль Олега Табакова
- «Дядя Ваня» (2020) – режиссёр и исполнитель роли Войницкого Ивана Петровича
- «Казанова. Ars Vivendi» (2021) – режиссёр и исполнитель роли Джакомо Казановы
2 июня 2018 г. Сергей Безруков собрал свою рок-группу «Крёстный папа» и выпустил первый сингл «Не про нас».
